“Als je niet kunt zien wat er in de hersenen gebeurt, weet je eigenlijk ook niet of een behandeling echt werkt.” Met die gedachte werkt hoogleraar Bert Windhorst aan een van de grootste uitdagingen binnen het parkinsononderzoek: het ontwikkelen van een PET-tracer die het eiwit a-synucleïne zichtbaar maakt. Lukt dat, dan kunnen artsen de ziekte eerder vaststellen en sneller beoordelen of medicijnen daadwerkelijk ingrijpen op het ziekteproces.
Dat is hard nodig. Juist in de hersenen is het vrijwel onmogelijk om rechtstreeks te onderzoeken welke processen zich afspelen. Toch is die kennis essentieel om ziekten als Parkinson en Alzheimer eerder op te sporen en nieuwe behandelingen te ontwikkelen.
Daar houdt Bert Windhorst, hoogleraar radiofarmacochemie en hoofd van het Tracer Center Amsterdam, zich al zijn hele carrière mee bezig. Hij ontwikkelt PET-tracers: radioactieve stoffen die ziekteprocessen op moleculair niveau zichtbaar maken.
Kijken waar je normaal niet kunt kijken
Dat Bert Windhorst ooit PET-tracers zou gaan ontwikkelen, was geen jongensdroom. Via een omweg kwam hij na zijn studie radiofarmacochemie terecht in de wereld van de radiofarmaca. “Ik ben er bij toeval ingerold”, vertelt hij glimlachend. “Maar ik vond het zó interessant dat ik ben gebleven.”
Wat hem na vele jaren in het vakgebied nog steeds aanspreekt, is hoe dicht zijn werk bij de patiënt staat. “Je maakt in feite een diagnostisch geneesmiddel dat direct bij mensen wordt toegepast. Wat je ontwikkelt, kan vrijwel meteen in de kliniek worden gebruikt. Dat maakt het heel tastbaar.”
Een PET-tracer is een radioactieve verbinding die in een zeer lage dosering wordt ingespoten. De tracer bindt zich aan een specifiek molecuul dat betrokken is bij een ziekteproces. Daardoor kan een onderzoeker zien waar een ziekteproces zich afspeelt, hoe actief het is en meten of een nieuw medicijn daar invloed op heeft.
Van MS en Alzheimer naar Parkinson
“In principe kun je met PET vrijwel iedere ziekte zichtbaar maken. Juist bij hersenziekten is dat van grote waarde. Je kunt niet zomaar een stukje hersenweefsel wegnemen om te onderzoeken wat er gebeurt. Daarom zijn beeldvormingstechnieken zoals PET zo belangrijk.”
Tijdens zijn loopbaan werkte Bert Windhorst mee aan de ontwikkeling van enkele tientallen PET-tracers. Een van de successen is een tracer voor neuro-inflammatie, die inmiddels wordt gebruikt in onderzoek naar multiple sclerose (MS), Alzheimer en Parkinson.
Zijn huidige uitdaging is de ontwikkeling van een goede PET-tracer waarmee Parkinson in een veel vroeger stadium kan worden opgespoord. “Die eiwitophoping kan nu pas na het overlijden van patiënten met zekerheid worden vastgesteld.”
Vroeg ingrijpen
Parkinson wordt gekenmerkt door ophopingen van het eiwit a-synucleïne. “Als je de ophoping uiteindelijk met een nog te ontwikkelen geneesmiddel kunt opruimen, pak je in feite de oorzaak van de ziekte aan. Maar daarvoor moet je eerst betrouwbaar kunnen aantonen waar dat eiwit zich bevindt. En daar hebben we een goede PET-tracer voor nodig. Pas dan kun je objectief vaststellen of een nieuw geneesmiddel de eiwitophopingen daadwerkelijk vermindert.’’
Dat maakt de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen ook zo ingewikkeld. Bij ziekten als Parkinson en Alzheimer is vaak al onomkeerbare schade ontstaan voordat patiënten zich melden met klachten. Nieuwe medicijnen komen daardoor vaak pas in beeld wanneer een groot deel van de hersencellen al verloren is gegaan. “Je kunt schade niet herstellen. Je kunt alleen proberen verdere schade te voorkomen. Daarvoor moet je er veel eerder bij zijn.”
Bij Alzheimer laat PET al zien hoe waardevol een tracer kan zijn. Dankzij een PET-tracer voor bèta-amyloïd kunnen onderzoekers meten of nieuwe medicijnen werkelijk invloed hebben op het ziekteproces. “Die medicijnen zijn nog niet ideaal. Maar zonder zo’n tracer hadden we die stap nooit kunnen zetten.”
Waarom verschillende onderzoeksmethoden nodig zijn
De grootste uitdaging is dat onderzoekers nog niet kunnen aantonen of een nieuwe PET-tracer zich daadwerkelijk bindt aan a-synucleïne. De complexe eiwitophopingen die in menselijke hersenen ontstaan, zijn met cel- of computermodellen nog niet goed na te bootsen. “Wat we in het laboratorium maken, lijkt onvoldoende op wat zich in de hersenen van mensen afspeelt. Waarschijnlijk bepalen juist de omstandigheden in de hersenen hoe eiwitten samenklonteren. Dat kunnen we niet goed nabootsen.’’
Hij vervolgt: “We willen het gebruik van proefdiermodellen zoveel mogelijk beperken maar in dit geval hebben we geen andere keuze. Anders komen we niet verder met dit belangrijke onderzoek dat mogelijk oplossingen gaat brengen voor ziektes als Alzheimer en Parkinson.”
Daarom wordt bij het BPRC gewerkt aan een Parkinsonmodel in makaken. Dat vormt de onmisbare schakel tussen onderzoek in het laboratorium en onderzoek bij patiënten. Zo kunnen onderzoekers vaststellen of veelbelovende PET-tracers daadwerkelijk doen waarvoor ze zijn ontwikkeld. “Pas wanneer daar overtuigend bewijs voor is, kunnen ze verantwoord bij mensen worden getest.”
Bert Windhorst ziet NAMs (proefdiervrije technieken) en diermodellen niet als concurrenten, maar als opeenvolgende stappen in hetzelfde onderzoeksproces. “Met proefdiervrije modellen kun je heel veel onderzoek doen. Alleen heb je soms een diermodel nodig om voldoende bewijs te verzamelen voordat je verantwoord onderzoek bij patiënten kunt starten. Het is geen kwestie van óf-óf, maar van de juiste onderzoeksmethode op het juiste moment.”
De echte doorbraak
Dat geldt ook voor de drie PET-tracers waar zijn onderzoeksgroep nu aan werkt. “We denken dat ze goed zijn. Maar zonder overtuigend bewijs krijgen we de stap naar de patiënt niet verantwoord of gefinancierd. Dat bewijs kunnen we met een aapmodel wel leveren.”
Hij verwacht dat het zeker nog tien jaar duurt voordat een PET-tracer voor a-synucleïne daadwerkelijk in de kliniek wordt gebruikt.
Maar voor hem begint de echte doorbraak al veel eerder. “Voor mij is de mooiste wetenschappelijke doorbraak het moment waarop we in patiënten kunnen aantonen dat onze tracer echt doet waarvoor hij is ontwikkeld”, zegt hij. “Dan weten we eindelijk zeker dat we het juiste ziekteproces zichtbaar maken.”
‘Iedere stap levert een stukje van de puzzel op’
Vanaf dat moment kunnen onderzoekers veel sneller beoordelen welke medicijnen daadwerkelijk invloed hebben op het ziekteproces. Dat vergroot de kans dat patiënten in de toekomst kunnen worden behandeld voordat onherstelbare hersenschade ontstaat.
Volgens Bert Windhorst ontstaat medische vooruitgang niet door een onderzoeksmethode, maar doordat verschillende onderzoeksmethoden elkaar aanvullen. “Iedere stap levert een stukje van de puzzel op. Pas als je die stukjes samenbrengt, kun je nieuwe inzichten uiteindelijk vertalen naar betere diagnostiek en betere behandelingen voor mensen met Parkinson en andere hersenziekten.”